Les CRO : Contract Research Organisations

Les CROs sont des entreprises de management auxquelles font appel les industries pharmaceutiques pour diverses raisons. La première, la complexité de la mise en oeuvre des essais. La délégation de tout le management des essais permet déjà un gain de temps et d'argent. D'autre part, les CROs réalisent les essais dans des pays du sud majoritairement pour en diminuer les coûts, et accroître la rapidité du recrutement des patients. Cela permet également de contourner des barrières administratives et d'enterrer les essais lorsqu'ils échouent. Pourtant, ces tests semblent bien menés et ne sont pas toujours décriés par les médecins du Sud. Les CROs sont aussi un moyen de couper les liens avec les sponsors et donc de faire croire à une plus grande indépendances des essais qui augmentés du prestige académique par le ghost writing n'en sont que plus crédibles. Les CROs n'ont de toute façon pas intérêt à jouer sur la qualité des essais : il faut rester crédible aux yeux des firmes pharmaceutiques et mieux les fidéliser. Les CROs sont donc aussi le fruit d'une crise de confiance généralisée : les firmes craignent pour leur crédibilité et se méfient des praticiens et des patients quant à leurs droits de propriété. Les patients et les médecins craignent quant à eux qu'on leur cache des informations. Ce phénomène de méfiance réciproque a même conduit à la formation de leader pour le management des essais, devenu presque aussi important que les essais eux-mêmes : cela engendre d'autres conflits d'intérêt : des recommandations pour la pratique clinique très influencée. Très récemment, une CRO a fusionné avec un groupe de recherche fondamentale pour former de nouvelles entreprises de management plus complètes. Les CROs classiques ne prennent en charge que la phase clinique des essais, ici, l'enjeu serait d'englober la recherche fondamentale. Cela pourrait remettre en question toute l'organisation de la recherche.

La recherche publique et le conflit d'intérêt

La recherche académique est très souvent opposée à la recherche industrielle : on lui confère plus de transparence, de bienveillance et on lui accorde beaucoup plus de légitimité. Pourtant, s'il est vrai que la recherche académique réalise des essais cliniques plus rigoureux que l'industrie parfois, elle doit chercher des sponsors pour se financer mais aussi pour bénéficier des savoir faire de l'industrie. Pourquoi donc la recherche académique bénéficierait-elle d'un transfert de technologie des industries pharmaceutiques sans contrepartie ? Il est clair qu'aujourd'hui il s'agit bien plus d'une étroite collaboration entre les deux entités que d'une sponsorisation de la recherche académique par l'industrie. Ainsi, la confiance que l'on accorde à la recherche académique n'est peut-être pas si évidente. Les conflits d'intérêts pour les académiciens sont nombreux. La majorité d'entre eux impliqués dans des essais cliniques ont un lien personnel avec l'industrie pharmaceutique. Et même si ce lien restait purement professionnel, il montre que la recherche académique a souvent tendance à se détourner de son but premier, à savoir étudier les maladies, les molécules, pour se concentrer sur la mise sur le marché d'un nouveau médicament. Le problème est plus grave encore quand la légitimité accordée à la recherche publique est utilisée pour mettre sur les marchés des médicaments aux effets secondaires dangereux. On peut donner l'exemple d'une chercheuse américaine qui ayant émis des doutes sur les résultats d'un médicament s'est vue renvoyée de l'université où elle enseignait. Il s'est avéré que l'université était fiancée par le promoteur du médicament et en particulier, les honoraires du directeur qui a lui même renvoyée la jeune femme. On ne peut pas reprocher à la recherche académique de se chercher des sponsors, cependant elle est alors soumise aux mêmes conflits d'intérêt que les praticiens participant aux essais cliniques industrielles.

Les biais de publication et leurs conséquences

On parle d'un biais de publication lorsque la forme que prend la restitution des essais dépend des résultats.En ce qui concerne les essais cliniques, les biais sont multiples. Tout d'abord, les études dont les résultats sont positifs sont publiées plus rapidement et sont plus nombreuses que les études négatives.Il en est de même pour les publications sponsorisées ; la conclusion générale montre de spublications pro-industriels et trop positives. En effet , lorsque les études sont négatives, les résultats sont présentés de tel sorte qu'elles en paraissent positives ! Pour cela, on met en avant les points non cruciaux des essais. Il s'agit en fait la plupart du temps de modifier les objectifs primaires et secondaires en fonction des résultats. Les objectifs sont ainsi très souvent divergents lorsque l'on compare le protocole initial et les résultats publiés au final. Si les résultats sont négatifs, ils sont pour la plupart du temps non publiés et reproduits des années plus tard par une autre firme. Or, il s'avère que les études non publiées ont souvent des conclusions divergentes de celles publiées. C'est le File Drawer Effect. C'est souvent ce que montrent les méta-analyse. Ce sont des statistiques qui regroupent l'ensemble des études menées sur un même médicament, ou un même domaine de recherche. Lorsqu'elles sont contradictoires, c'est qu'il y a eu des biais de publications, ou une mauvaise sélection des données, ou une bibliographie insuffisante, ou encore exclusion arbitraire de certains essais. Souvent ces méta analyses menées à grandes échelles démontrent la cohérence d'études a priori divergentes. Mais les biais de publication ont des conséquences plus graves que de fausser les méta analyses. La médecine actuelle est aujourd'hui largement fondée sur l'étude de la littérature : c'est l'EBM ( Evidence Based Medicine). Si la littérature ne montre qu'une partie des résultats, les diagnostics risquent d'être faussé et peuvent avoir des conséquences désastreuses sur certains patients. Les biais de publication engendrent des recommandations orientées. Autre problème , l'effet boule de neige engendré par les biais de publication : le nombre de patient à inclure dans les essais ainsi que la durée des effets sont fonctions des effets constatés pour des traitements similaires. Si les résultats sont faussés ou partiels, les nouveaux essais le seront d'autant plus !

Les dangers de la sponsorisation

Le recours aux sponsors pour la mise en oeuvre des essais cliniques est aujourd'hui une évidence. Si ces sponsors minimisent les biais scientifiques par la rigourosité de leurs essais, ils ne font qu'encourager les biais de publication. En soit ce ne sont pas ,au départ, les essais qui sont biaisés. Mais les essais sont moins transparents et donc moins vérifiables. Par ailleurs, les sponsors encouragent la prise du traitement expérimental par rapport aux traitements de référence, ce qui peut conduire à l'implication d'un trop grand nombre de personnes dans l'essai. Scientifiquement, cela ne pose pas de problèmes mais l'éthique n'est alors pas respectée. Les sponsors peuvent donc se livrer à de la publicité mensongère pour créer des besoins au détriment du bien être de tous. Pourtant, les comités éthiques nationaux qui valident les essais cliniques sont davantage favorables aux essais sponsorisés. Et l'image négative dont bénéficie les sponsors dans l'opinion publique ne fait qu'aggraver les choses. En effet, les industries pharmaceutiques tentent de cacher les liens avec leur sponsor pour remonter dans l'estime collective. Ils font pour cela appel à des organismes spécialisés que l'on appelle CRO : Contract Research Organisation. Ces entreprises réalisent du « ghost management » : elles sont les éminences grises des industries pharmaceutiques.

Les essais dans les pays en voie de développement

La nouvelle organisation de la recherche clinique implique une délocalisation des essais cliniques à l’échelle globale. La raison première en est la diminution des coûts. En effet, si les essais sont menés avec les mêmes technologies, les salaires du personnel médical sur place sont bien moindre que dans les pays du nord. Par ailleurs, les barrières administratives à l’entrée sont moindre que dans les pays développés : les essais commencent donc plus tôt et coûtent donc moins chers : cette accélération de recrutement est cruciale quand on sait que les essais peuvent durer jusqu’à 10 ans ! Un premier problème se pose alors : peut-on parler d’exploitation du capital humain ? Le problème est d’autant plus conséquent qu’il n’existe pas à l’heure actuelle de standards de réglés éthiques à suivre. Les patients doivent conformément à la déclaration d’Helsinki signer un consentement éclairé. Cependant, signer en bas de la page ne signifie pas comprendre les enjeux de l’engagement dans un essai. Le consentement éclairé est souvent réduit dans les pays pauvres à un bout de papier. Cependant, imposer un standard d’éthique unique nécessiterait un standard de santé lui aussi unique. Ce qui n’est pas le cas bien sûr. Dans les pays du Nord, il est inconcevable de faire des essais contre placebo car un minimum de soins est à assurer. Il en est de même que des essais qui conduiraient à un trop grand risque de décès. La réalité des pays du sud est bien différente : on échange contre bon soins le droit d’être utilisé comme cobaye. Il faut choisir entre pas de traitement ou un traitement expérimental : les essais cliniques sont l’un des seuls moyens de se faire soigner dans les pays pauvres. Ainsi, la majorité des essais réalisés en Chine ne possède pas de rapport éthique, pire encore s’ils sont un cuisant échec, ils sont jetés aux oubliettes quelque en ait été le tribut humain. Paradoxalement, les essais réalisés dans ces pays ne se doivent pas d’être déclarés mais sont pour autant validés si l’issue en est positive. Aux considérations éthiques s’ajoutent un problème scientifique : des essais à destination d’une population aisée européenne ou américaine pour la majorité effectués sur des populations aux génomes différents et vierge de tout autre traitement sont ils valables ? En effet, la majorité des traitements testés dans les pays en développement sont à destinations des pays développés car les maladies des pays pauvres ne représentent pas un intérêt économique immédiat. L’une des recommandations actuelles des comités d’éthiques est donc que les médicaments testés sur une population lui apportent un bénéfice par la suite. Or, les standards de santé en œuvre aujourd’hui dans les pays pauvres ne leur permettent pas de jouir des traitements qu’ils ont pu testés. Pourtant, il est clair qu’interdire ou sur réglementer les essais dans les pays du sud signifierait mettre des barrières à la recherche dans les pays en développement, les sponsors étant au nord. S’il existe bien un transfert de technologie des pays du nord vers les pays du sud, il s’agit de ne pas confondre progrès et données expérimentales. Une solution proposée : faire de l’industrie des essais cliniques dans les pays du sud une branche du travail de la santé à part entière : « experimental body work ».

Interview du Dr Belorgey sur l'AFSSAPS

« Je suis Chantal Belorgey , chef de département de l'évaluation des essais cliniques à l'AFSSAPS : essais cliniques sur les médicaments et essais cliniques ne portant pas sur les produits de santé. Je suis d'autre part présidente d'un groupe européen sur les essais cliniques qui regroupe l'ensemble des autorités compétentes. »

1. Comment se déroulent les essais cliniques en France ? « Les essais cliniques ne s'improvisent pas. Ils ne peuvent être mis en place que si ils répondent à une réglementation et à des normes : La réglementation est française ou européenne. Les normes quant à elles sont internationales. Parmi ces exigences chacun a son rôle : Premièrement pour mettre en place un essai clinique , un promoteur , celui qui organise la recherche , doit obtenir une autorisation de l'AFSSAPS et un avis favorable du CPP ( Comité de Protection des Personnes ). Deuxièmement le promoteur a son rôle et a des responsabilités définis dans la loi, définis dans toute la réglementation internationale. Il doit suivre les patients , organiser la recherche en fonction des normes internationales de bonnes pratiques cliniques, s'assurer que l'investigateur suit bien le protocole et également déclarer les effets indésirables à l'AFSSAPS. Finaliser son rapport de fin d'étude, adresser ce rapport de fin d'étude à l'AFSSAPS et communiquer sur les résultats. L'investigateur est la personne qui met en place la recherche et qui la réalise avec les patients ou les volontaires sains. Il doit avoir dans ses obligations , évidemment suivre le protocole qui lui est assigné, déclarer les effets indésirables au promoteur et réaliser le recueil des informations conformément à ce protocole.; Et puis il y a le patient biensûr ou le volontaire qui a également son rôle puisqu'il doit rapporter à l'investigateur tout ce qui se passe. »
2. Quel est le rôle de l'AFSSAPS et du CPP dans ces essais ? « Le rôle de l'AFSSAPS est un rôle d'évaluation scientifique, de police sanitaire et d'inspection. Dans l'évaluation préalable des autorisations , le comité de protection des personnes (CPP) a pour rôle principal de protéger les personnes et l'agence un rôle sur la sécurité des produits et sécurité des personnes. Ils ont des rôles complémentaires. Les rôles des uns et des autres sont bien définis par la loi de façon à ce que tout soit couvert. Clairement, la réglementation est une réglementation de protection qui entrent dans les essais cliniques. Elle est notamment assez exigeante et a pour but de prévenir les abus mais surtout de prévenir les accidents car entrer dans un essai clinique n'est jamais un acte dépourvu de risques. En effet les produits testés sont des produits innovants , nouveaux sur lesquels nous n'avons pas une visibilité, ni un recul important. Il convient donc d'organiser la mise en place de ses essais et la poursuite de ses traitements. »
3. Comment se situe la France vis-à-vis de ces voisins européens sur la législation concernant les essais cliniques ? « Il est important de se rappeler de l'histoire de la loi en France. En 1988, les deux sénateurs Serusclat et Huriet ont établi la première loi de protection pour encadrer les essais cliniques sur les médicaments. Cette loi a été très importante en France et dans le monde car elle a été la première loi en son genre. En effet , elle a été reprise dans une directive européenne en 2001. Cette directive s'impose maintenant à l'ensemble des états membres européens. En France, nous sommes allés encore plus loin puisque cette directive ne s'applique pas seulement sur les essais cliniques sur les médicaments mais à l'ensemble des essais menés sur l'homme, tels que les essais cliniques pour les cosmétiques, sur la chirurgie , la physiologie. »
4. Peut-on avoir accès librement aux résultats de ces essais cliniques ? « L'AFSSAPS a mis en place dans son site internet un répertoire des essais cliniques qui sont menés en France et ceci est imposé par la loi en France. Non seulement, nous décrivons ces essais mais nous décrivons également les résultats de ces essais sous la forme d'un résumé que les promoteurs d'essais ont l'obligation de nous communiquer. »
5. Quels sont les outils dont disposent l'AFSSAPS pour donner aux essais cliniques une dimension internationale ? « Il faut tout d'abord savoir que 25% des essais sont des essais internationaux. Ainsi, lorsqu'un effet indésirable survient lors d'un essai cliniques en Angleterre par exemple, nous l'AFSSAPS, nous sommes informés de manière quasi immédiate. On peut donc avoir à prendre une décision sur la base d'informations venus de l'étranger. Pour ce faire, les autorités compétentes européennes disposent de deux bases de données communes : une base sur les essais cliniques et l'autre sur les effets indésirables. Ce sont 2 outils fondamentaux qui nous permettent de travailler et d'échanger. Le 3e outil que nous avons est un groupe de travail des autorités compétentes dans lequel nous évaluons des essais cliniques. Par exemple un essai clinique qui serait mené en Allemagne, en Angleterre et en France verra son dossier d'autorisation évalué par un même groupe de travail. De sorte que l'ensemble des patients européens ait le même niveau de protection. »



Entretien avec le docteur May-Levin, médecin conseil bénévole à la Ligue contre le Cancer (08/03/2010) :

Présentation de la Ligue contre le Cancer

Cette association regroupe 103 comités départementaux partout en France et constitue un seul organisme indépendant à lutter contre le cancer. Elle s’axe sur trois objectifs : la sensibilisation à la prévention et au dépistage par l’information, l’accompagnement des malades et de leurs proches dans leur combat, et soutien actif à la recherche. La ligue est d’ailleurs le premier financeur associatif de la recherche contre le cancer.

Historique et cadre juridique :

Depuis qu’il est Homme, l’Homme cherche. Mais dans quelles conditions ? Louis XIV souffrait d’une fistule annale, avant de l’opérer le chirurgien a testé différentes méthodes sur des mendiants de la ville souffrant du même problème. Autant dire qu’il n’y avait aucune éthique. Il faut attendre le drame de la Shoah, et les abominations du docteur Mengele pour que les essais cliniques soient encadrés. Ce sont les directives de Nuremberg qui fixent en 1945 tous les grands principes éthiques encore en vigueur aujourd’hui. Le code Nuremberg vient formaliser ces directives en 1947. Organisé en dix points, ce code insiste sur le caractère primordial du consentement volontaire du patient à la recherche. Il stipule également que la recherche doit avant tout apporter du bien à la société et que les risques pris ne doivent pas outrepasser les bénéfices attendus : c’est l’être humain qui doit être mis au cœur de la recherche. Le code de Nuremberg est complété par la déclaration d’Helsinki en 1964 puis par différentes directives européennes. En France, la première loi encadrant la recherche est passé en 1988. La loi Huriet-Serusclat sécurise les conditions de la recherche clinique : le point clé de cette loi est l’information. Les patients doivent être informés des risques qu’ils encourent autant que des bénéfices attendus. Leur consentement doivent être écrits et ils ont le droit d’interrompre l’essai sans préjudices aucun sur le traitement de sa maladie. La loi détermine également les obligations du promoteur de l’essai et des médecins investigateurs : transparence et loyauté leurs sont explicitement demandées. La loi était au départ assez mal acceptée par les médecins à l’époque car les médecins avaient peur de dire à un malade qu’il a été tiré au sort pour participer à un essai Actuellement cette obligation d'information loyale et complète est parfaitement acceptée. Et les médecins réalisent que les patients préfèrent être vraiment informés. Un médecin ne respectant pas la loi encourt jusqu’à cinq ans de prison. Aujourd’hui,

Définitions et déroulement des essais:

La recherche clinique obéit à des conditions rigoureuses, reste la seule méthode d’évaluation objective des techniques nouvelles. C’est au nom de cette objectivité que les essais sont « randomisés », c’est-à-dire que les patients sont tirés au sort afin de comparer le nouveau traitement au traitement de référence. La recherche clinique est pluridisciplinaire, elle fait intervenir des domaines aussi divers que : chimie, pharmacologie, biologie, statistiques, cinétique,… Elle ne peut être menée qu'après une longue phase d'étude préclinique :durant laquelle les tests sont menés uniquement sur des animaux ou des cellules sur lesquels les chercheurs déterminent les propriétés de la molécule et la dose maximale à partir de laquelle les effets toxiques apparaissent. Les véritables essais cliniques commencent alors. Ils se déroulent en quatre phases :

1. Phase I: La phase de tolérance : cette phase doit conduire par augmentation successive des doses à déterminer chez l’homme la dose limite de toxicité et la dose maximale tolérée, à savoir sans effets secondaires. En cancérologie, ce sont souvent les patients chez qui plus aucun traitement ne peut être entrepris qui se prêtent à ces essais. Et dans certains cas, ils peuvent en obtenir un réel bénéfice
2. Phase II: Cette phase doit déterminer l’efficacité clinique du médicament. On teste le médicament sur un grand nombre de patients atteints de cancers différents et si l’on constate un taux de rémissions supérieur à 50%, les essais peuvent continuer.
3. Phase III On passe alors à une phase de comparaison du nouveau traitement avec le traitement préexistant le plus efficace tout en étant bien toléré. En effet, en cancérologie, il est impensable de faire des essais placebos. On regarde deux choses : le traitement est-il plus efficace et/ou est-il mieux toléré ?
4. Enfin, on entre dans la phase de pharmacovigilance qui débute à la commercialisation du nouveau traitement et n’est a priori jamais close. On observe et signale aux autorités compétentes les effets secondaires à long terme.

Ces essais sont donc menés dans la sécurité et la transparence absolue par l’intermédiaire d’une grande rigueur scientifique. L’OMS détaille ainsi tous les critères de rémissions dans le cas du cancer. Les essais sont très largement détaillés dans un protocole qui définit : les objectifs primaires et secondaires de ces essais, les arguments scientifiques qui conduisent à leur mise en œuvre, le nombre de patient à inclure, les bénéfices attendus, les risques encourus, les méthodes de mesure préconisées,…Il comporte un important versant juridique pour les essais venant des laboratoires américains. Ce protocole est strictement confidentiel. C’est le promoteur de l’essai qui est chargé de rédiger et de transmettre le protocole. Le promoteur est celui qui propose l’essai, qui prend les assurances, et qui se tourne vers les investigateurs de son choix. Il se charge de l’organisation matérielle et de la coordination des essais : tous les frais occasionnés sont à sa charge. Ce sont des industriels à 90%, les 10% restant étant des personnes morales, fédérations, états surtout engagés dans les essais de techniques nouvelles. Les essais sont menés par des investigateurs regroupés en centres de lutte qui coordonnent tous les essais. Ce sont des médecins qui ont une double obligation : scientifique et humaine. L’expérimentation sur les animaux et les cultures de tissus dure de deux à quatre ans puis les essais durent de cinq à six ans. Un nouveau traitement met donc plus de dix ans à être commercialisé : les enjeux financiers et médicaux sont vertigineux !

Validation des essais et publication des résultats

Les essais ne peuvent démarrer que lorsque le protocole a été validé par l’AFFSAPS et par un CPP, Comité de Protection des Personnes. Ces deux entités s’engagent à la fois comme contrôleur éthique et scientifique. Le CPPP, il a pour mission de juger du contenu et de la forme de l'essai. Le statut des CPP a évolué à ce sujet : son rôle est passé de consultatif à décisionnel. Les CPP disposent donc désormais d’un droit de veto. A la fin des essais, l'AFSSAPS est chargée de générer l’AMM, Autorisation de Mise sur le Marché. Les comités de protections des personnes sont en fait des comités éthiques qui se réunissent tous les mois à l‘occasion de réunions de trois ou quatre heures. Ils se composent de spécialistes et de non spécialistes représentants des usagers, souvent des patients ou des proches de patients : médecins (généraliste et hospitalier), chercheurs, associations, pharmaciens, psychologues, biostatisticiens, juristes. La demande officielle est de 16 membres, dans les faits ils peuvent se composer de vingt personnes. Ces comités sont riches de leur diversité, ils traitent pour le cas de la France majoritairement des essais de cancérologie. Très peu d’essais sont réalisés sur des bénévoles sains puisqu’en cancérologie il n’y a pas d’essais placebo. Les patients sont soumis à des examens très fouillés sur le plan médical. Il existe à l’intention des patients une note d’information et un consentement éclairé à donner. Les essais sont rarement reçus du premier coup. Les membres des CPP sont bénévoles et le recrutement est très délicat. Il existe des titulaires et des suppléants. Lorsque les essais sont destinés aux enfants, le comité doit inclure un pédiatre et davantage de représentants des usagers. Il en existe aujourd’hui une quarantaine en France mais certains CPP manquent de membres : les volontaires sont rares et les conditions de recrutement difficiles. Parmi les désagréments liés à la gestion des CPP, on trouve les fonctions administratives que doivent gérer les bénévoles, la nécessité d’avoir des rapporteurs, l’absence de rémunération des membres. Les CPP sont financés par la DRASS et le bénévolat est une volonté du pouvoir public pour conserver l’indépendance des comités vis-à-vis des laboratoires. Il faut que chacun puisse garder sa liberté d’appréciation : pas de possibilité d’être acheté. Le CPP peut faire comparaître le promoteur pour lui laisser la possibilité de s’exprimer. Quand l’essai est clos, il doit y avoir publication et information des résultats aux malades par une loi récente. Malheureusement, la publication des résultats au grand public n’est pas systématique et obligatoire. Un essai non concluant ne sera pas publié et sera sans doute reconduit des années plus tard au détriment des patients. A l’inverse si les essais sont concluants, la diffusion sera très rapide et globale.

Le Comité de Patient pour la Recherche (CPR)

Ce comité fait la fierté de la Ligue contre le Cancer qui est aujourd’hui la seule association à l’avoir mis en place. Le CPR compte une quarantaine de malades, ou proches d’anciens malades. Il est là pour informer les patients et pour s’interroger sur la forme et les moyens d’information dont disposent les patients... Le comité analyse donc, avant même les CPP, tous les protocoles d’essais liés à la cancérologie et juge de leur lisibilité et de leur loyauté. 75 % des promoteurs acceptent des critiques de la part du comité de patients, et les modifient en conséquence. Le comité rédige ainsi une feuille de lecture, sorte de résumé des protocoles, à l’intention des patients et organise des réunions d’information deux fois par an depuis 11 ans maintenant. Il dispose par ailleurs de deux journaux, trait d’union et Coté Patients, destinés aux patients qui paraissent tous les trois mois. On y recense les résultats des essais en cours. Le bilan est positif : aujourd’hui l’information et la communication avec les patients se sont considérablement améliorées. Les patients sont de plus en plus nombreux à vouloir participer aux essais, d’autant plus qu’ils sont parfaitement informés.

Le cas particulier des enfants

Les diverses lois tiennent compte du statut différent des enfants et de tout autre personne fragile. Leur protection doit être maximale et les essais ne doivent être menés que si le bénéfice attendu est direct. En général, les laboratoires ne font pas de recherche sur des traitements destinés uniquement à l‘enfant. Ce sont des médicaments adultes qu’on délivre en plus petites doses. Les essais thérapeutiques sont donc très rares dans ce domaine. Cependant, les associations de parents d’enfant malade se sont battues pour encourager la recherche pédiatrique. Le problème est le même pour les maladies orphelines.

Des risques de biais ?

Dans la recherche, on engage des personnes malades qui doivent être protégées et informées et font l’objet de recommandations et de réunions. Les biais ne peuvent donc être tolérés au moins sur le plan scientifique. Pour éviter les biais, on travaille en équipe avec les patients, les médecins, les psychologues, les statisticiens. Le statisticien évalue le nombre de malades à inclure dans les essais et estime le nombre de vie que l’on pourrait sauver ou améliorer grâce à un nouveau traitement. On protège davantage les patients plus fragiles : les enfants, les majeurs protégés, les sujets âgés. Pourtant : L’éthique est-elle toujours respectée par les médecins ? Les médecins veulent inclure beaucoup de malades dans les essais car les laboratoires payent les médicaments. Les malades sont donc souvent mieux soignés et mieux suivis s‘ils participent à des essais. Certains essais sont menés dans d’autre pays européens et l’on ne dispose pas forcément de moyens de contrôle sur ces derniers. D’autres pays comme la Chine et le Japon sont totalement indépendants : ils mènent leur propre recherche.

Une solution d’avenir ?

Actuellement se développe un nouveau type de recherche : la recherche translationnelle qui vise à rapprocher la recherche fondamentale de la recherche clinique. Par exemple, on envisage de ne plus sélectionner les patients en fonction de leur maladie mais en fonction de certaines anomalies génétiques pouvant permettre de prédire les réactions des patients aux diverses thérapeutique s, ce qui permettrait une grande avancée clinique.

Interview avec Michel Cucherat

Michel Cucherat appartient à l’unité de pharmacologie clinique, université de Lyon I

Question 1 : Comment les normes théoriques sont établies ?

Question 2 : les théoriciens sont-ils d’accord sur ces normes ?

Question 3 : La méthodologie est-elle suffisante pour éviter les biais ? Est-elle suivie ?

Voilà la réponse de M.CUCHERAT.
Bonjour,
Je pense qu'il faut commencer par quelques précisions terminologiques. Le terme biais a un sens bien précis dans le vocabulaire des essais cliniques. Il s'agit du biais méthodologique. Un essai est biaisé quand il ne garantit pas que ses résultats sont bien le reflet de la réalité. Depuis plus de 60 ans une méthodologie a été mise au point pour garantir l'absence de biais dans un essai. Ces principes sont bien appliqués actuellement quasiment dans 100% des essais industriels, un peu moins dans les essais académiques. Il y a quelques disciplines à la traine comme la cancérologie mais les choses sont en train de s'améliorer. Les agences d'enregistrement vérifient que ces principes sont correctement appliqués là aussi avec des standards plus ou moins stricts suivant les domaines (en fait il est possible de faire l'hypothèse que dans les domaines où les essais sont les moins rigoureux les agences sont les moins exigeantes, comme les agences sont plus cool les essais sont moins rigoureux, et on boucle, les médecins ne sont pas suffisamment conscients de ces problèmes pour exiger des résultats fiables et ils ont donc peu d'impact sur ce cercle vicieux, mais là encore les choses changent progressivement avec une prise de conscience des professionnels). Donc au niveau des biais méthodologiques, la réponse à la question que vous posez est plutôt les essais modernes sont à l'abri des biais (en général). Les problèmes sont surtout au niveau de l'interprétation des résultats et de la communication promotionnelle faites autours de ces résultats. Et là il est de règle que les résultats soient présentées de la façon la plus flatteuse possible par les promoteurs des essais (industriel ou académique). C'est normal (humain !). Le problème c'est qu'il n'y a pas de "contre pouvoir" aussi énergique (et/ou ayant autant de moyen) :

1. Les médecins ne sont pas formés (jusqu'à présent) à l'interprétation correcte des résultats des essais, de plus il y a le problème des conflits d'intérêts, des key opinion leaders formés par l'industrie, etc.
2. Les revues scientifiques ont des conflits d'intérêts avec la revente des tirés à part (cf bouquin de Marcia Angell).

Ainsi au final les promoteurs qui font un lobbying efficace ne rencontre pas de contradicteur consistant à même de discuter sur les faits scientifiques. Les seules controverses qu'ils rencontrent sont souvent idéologiques ou de principes. D'où ce qui ressort actuellement de cette problématique dans les médias grand public. De plus les décisions de régulations prises, souvent à partir des faits scientifiques apportées par les essais, sont mal perçues par les professionnels ou le grand public par méconnaissance de la méthodologie. Dans le débat, il ne faut pas oublier non plus que l'industrie fait la totalité de la recherche thérapeutique dans le monde. Que quand les produits sont bons, ce système va dans le sens le la santé publique et de l'intérêt des patients en promouvant de façon efficiente ces produits actifs. Les limites du système apparaissent quand les produits ne sont pas à la hauteur des espérances (une très grandes majorité) et où les éléments cités ci-dessus font qu'il y a la même promotion mais cette fois à tort où tout du moins avec une unilatéralité des bénéfices : bénéfices pour les promoteurs et les médecins (qui ont une nouvelle possibilité de croissance de lors business), et absence de bénéfice pour la santé publique et les patients. Ainsi actuellement les problèmes rencontrés sont la promotion abusive (biaisé au sens commun): de traitement non efficace ou n'ayant pas démontré son efficacité sur des critères cliniques mais seulement biologiques (intermédiaires), de traitement insuffisamment efficace (taille de bénéfice marginale) ou de traitement dont la balance bénéfice risque est insuffisante. Pour vos autres questions. Q1) Attention l'efficacité des traitements se mesure toujours de manière comparative à un contrôle pour tout une série de raisons. Donc on ne raisonne pas sur le taux de résultats positifs (sous entendu nombre de patients ayant un succès thérapeutique) parce que ces taux sont en général tous relatifs et faibles. Si on cherche à prévenir le décès, on ne peut pas définir le taux de "résultats positifs" à attendre parce que : tout humain est mortel, ce taux varie donc en fonction de la survie, en l'absence de traitement ce taux (de survie, non décès) est important tout de même, et finalement les traitements ne sont pas si miraculeux que ça. Pour ces raisons on raisonne en comparatif (risque relatif). Ceci étant précisé, il n'y a aucune norme et aucun bénéfice minimal à atteindre pour accéder au marché. La logique est : tout traitement ayant un effet non nul (donc montrant de manière statistiquement significative qu'il y a moins d'événements sous traitement que sans, même si la différence est pouième) accède au marché. Mais le prix et le remboursement sera fonction de la taille du bénéfice. Q2) Les principes méthodologiques sont reconnus de manière unanime à 99% ainsi que par les industriels (cf ICH) Il y a bien sûr quelques petites discussions (compte tenu des enjeux sous-jacents) mais il existe des validations empiriques des critères de qualité méthodologique (cf score de Jadad). Il y a par exemple encore dans certain domaine une petite réticence à l'emploi du double insu (étant donné son coût) mais cela évolue vite car certaines firmes cherchent dans le recours au double insu une fonction de différentiation (mieux validée que la concurrence, mieux reconnue par les agences).

Marchandisation des essais cliniques et des publications médicales

Par Claude Béraud, samedi 10 novembre 2007 - Pratique clinique - L’industrie contrôle les publications médicales et les essais cliniques. Elle se sert de prête-noms pour signer et cautionner les publications médicales. Elle encourage le développement de sociétés irresponsables pour réaliser des essais cliniques biaisés. Le point sur deux récents articles qui dénoncent ces pratiques. Les publications médicales et les essais cliniques sont aux mains de l’industrie ! Ce constat est le fruit de deux récents articles. Le premier, signé par Sergio Sismondo, analyse deux stratégies cachées : celle des auteurs et celle du management. Le second de Miriam Shuchman démontre les risques liés à l’externalisation des essais cliniques et au développement d’entreprises irresponsables, en charge de la réalisation et de la publication de ces essais.

Contrôle des publications médicales

Pour Sergio Sismondo, une part indéterminée mais croissante des articles publiés dans les principaux journaux médicaux sont signés par des « auteurs honoraires ». Ces auteurs sont des universitaires renommés qui n’ont pas écrit les articles. Au mieux, ils ont joué un rôle dans la recherche clinique qui fait l’objet de la publication. Les vrais rédacteurs des articles ne sont nommés nulle part : ce sont des auteurs fantômes (ghost author). Ces rédacteurs – qui sont plus de 5.000 aux Etats-Unis – sont salariés par des entreprises de service. Elles agissent pour le compte de laboratoires pharmaceutiques et d’organisations commerciales. Leur mission : planifier la publication, rechercher des prête-noms, choisir les journaux et les revues qui la publieront. Objectif des articles commandés : faire connaître un produit, élargir ses indications, fournir des milliers de tirés à part qui seront distribués aux médecins prescripteurs par les délégués médicaux (80.000 aux Etats-Unis pour 700.000 médecins). Plus le volume du marché est important, plus nombreuses seront les publications. L’industrie, qui est le principal promoteur de la littérature médicale, n’apparait pas au devant de la scène. Les entreprises d’information et de communication médicale, qui peuvent être des filiales des maisons d’édition, ne se contentent pas d’écrire ces articles. Elles se chargent aussi de l’ensemble des activités de management des produits de leurs clients et notamment de la gestion des retombées liées à la publication des études cliniques : diffusion des articles, congrès, symposium, groupes de travail. Les partenaires (industriels, universités, éditeurs, sociétés commerciales) sont gagnants sur le plan économique et sur celui de la notoriété. Les auteurs " honoraires ", parfois rémunérés, dirigent souvent des services hospitaliers. Les articles pour lesquels ils prêtent leur nom témoignent de travaux réalisés dans leurs services, mais auxquels ils ont peu ou pas participé. Leur notoriété garantit la légitimité de la publication. Aux yeux des lecteurs, ces auteurs honoraires sont indépendants des industriels : ils incarnent la qualité scientifique et la cohérence interne des travaux publiés. Dans les deux tiers des cas, les essais cliniques (de la phase 1 à la phase 4) sont conduits par des organisations de recherche, sous contrat avec les industriels. Ces CRO (Contract Research Organisations) conçoivent les protocoles de recherche clinique, élaborent la méthodologie, disposent de statisticiens pour interpréter les données recueillies auprès des malades et finalisent les rapports destinés aux agences du médicament. Recherche scientifique et marketing sont donc en liens très étroits dans la production d’enquêtes observationnelles et épidémiologiques. L’existence d’auteurs honoraires ne serait pas une pratique à risque, quoique interdite par les recommandations qui déterminent les « bonnes pratiques de publication ». Elle susciterait seulement la poursuite d’une réflexion introduite par Michel Foucault sur le rôle des auteurs. Ce qui est dangereux c’est moins le " ghost author " que le " ghost management " qui, en intégrant recherche et marketing et en construisant le cycle qui va de la préparation d’une étude ou d’un essai à la publication puis à la diffusion des résultats aux professionnels, expose à l’élaboration de documents biaisés pour des raisons commerciales. L’exemple des accidents observés lors de l’essai d’un coxib mais écartés des données publiées prouve que cette gestion peut être dangereuse, notamment lorsque les auteurs " fantômes " sont les statisticiens qui traitent les données cliniques. La communication scientifique à travers les articles publiés dans les journaux médicaux est considérée par les médecins comme la clé de l’objectivité scientifique. Si cette communication n’est pas transparente, l’objectivité scientifique est invérifiable. Dès lors peuvent apparaître des risques majeurs pour la santé publique liés à l’impossibilité d’établir un rapport bénéfices/risques des médicaments dont la prescription est conseillée dans ces articles. Les institutions académiques et les éditeurs retirent de cette situation des bénéfices financiers qui ne les incitent pas à toujours mettre en œuvre, avec la rigueur nécessaire, les recommandations de bonnes pratiques des publications. Le développement de cette marchandisation, dont la plupart des médecins ne connaissent pas l’existence, est lié à une stratégie d’externalisation qui, apparue dans les années 90, s’est progressivement développée. Aujourd’hui, partout dans le monde, et plus particulièrement aux USA, existent des centaines d’entreprises privées auxquelles les industriels sous-traitent, le plus souvent en partie, le management de leur recherche clinique. De nombreuses raisons justifient cette stratégie :

1. financières (la réduction des marges bénéficiaires) ;
2. industrielles (la pénurie de médicaments réellement innovants) ;
3. commerciales et administratives (complexité des essais cliniques multicentriques et internationaux) ;
4. d’efficacité (réduction du temps requis pour la commercialisation d’un médicament, meilleure gestion des ressources humaines).

Elles ont conduit les industriels à concentrer leurs efforts sur le cœur de leur métier : la recherche et la production, déléguant le développement et le marketing de leurs nouvelles molécules à des entreprises spécialisées soit de recherche sous contrat, soit d’information et de communication médicale. Tant bien que mal, les premières sont capables d’assumer une ou plusieurs des obligations légales de l’industriel, avec l’aide d’assistants de recherche clinique. Cette stratégie de sous-traitance, tout à fait comparable à celle mise en œuvre depuis longtemps dans la plupart des secteurs industriels, est certainement appelée à se développer, compte tenu des contraintes imposées sur les prix des médicaments par la plupart des états qui disposent d’une assurance maladie obligatoire.

Essais cliniques biaisés

Miriam Schuchman, l’auteur du second article, fournit des données chiffrées sur le développement des CRO (plus de 1.000 entreprises, un chiffre d’affaires de 17,8 milliards de dollars, 70% des crédits de recherche clinique, 640.000 sujets enrôlés dans les essais cliniques de phases 1, 2 et 3) et sur les risques liés à leur développement. Les risques concernent en premier lieu les malades et les volontaires : aux Etats-Unis, il s’agit souvent d’immigrants hispanophones. Mais les CRO recrutent de plus en plus souvent dans les pays émergents pour des raisons financières. Les volontaires sont invités à participer à des essais cliniques ou pré-cliniques dans des structures d’hospitalisation gérées par un CRO, sans avoir compris les dangers qui les menacent, lors des études menées par des organisations dont les employés, mal rémunérés, ne possèdent pas toujours les compétences exigibles. Les risques concernent aussi l’utilisation et la diffusion de données fausses ou incomplètes qui pourraient conduire les agences à autoriser la mise sur le marché de produits dangereux ou à admettre des indications non fondées sur des données fiables. Les données recueillies au cours des essais cliniques réalisés par des CRO auraient permis de prévoir les effets indésirables de certains médicaments (apronitine, rosiglitazone, télithromycine). Parfois, ces données ont été communiquées par les CRO à leurs clients mais ceux-ci n’en n’ont pas toujours tenu compte. La gravité de ces faits connus des agences du médicament a suscité diverses propositions afin d’accroître la transparence des publications et des essais cliniques : elles se heurtent aux droits de propriété intellectuelle des laboratoires. Le pouvoir réglementaire sur les CRO est mal défini et la part de responsabilité des industriels et des agences insuffisamment déterminée. Ces deux articles ne devraient pas laisser indifférents les pouvoirs publics responsables de la santé de la population. Ils devraient les contraindre à contrôler le fonctionnement de ces organisations commerciales et, plus encore, à réglementer leurs relations avec leurs clients afin que les responsabilités des uns et des autres soient transparentes.

Références

Sismondo S. " Ghostmanagement : how much of the medical litterature is shaped behind the scenes by the pharmaceutical industry ". PloS Med 2007;4 (9):e286 doi:10.1371/journal.pmed.0040286. Shuchman M. " Commercializing clinical trials. Risks and benefits of the CRO boom ". New England Journal of Medecine 2007;357:1365-1368.

L'AFSSAPS , la représentation de la loi

Qui est l'AFSSAPS ?

L’Afssaps est l’autorité compétente pour toutes les recherches biomédicales:

1. portant sur des produits de santé : médicaments, thérapie cellulaire et génique, dispositifs médicaux, produits cosmétiques
2. ne portant pas sur des produits de santé : physiologie, physiopathologie, génétique, nutrition)

Elle s’appuie sur sa propre expertise et celle de ses experts externes dans le cadre de groupes d’experts compétents en matière de recherches biomédicales. D’une manière générale, l’Agence évalue la sécurité et la qualité des produits utilisés au cours de la recherche, avec l’objectif de s’assurer que la sécurité des personnes se prêtant à la recherche biomédicale est garantie.

Quel est son rôle ?

1. Evaluation / Autorisation des essais
3. Avant l’essai : autorisations d’essai clinique (AEC)
4. En cours d’essai : autorisations de modifications substantielles
5. Suspension, interdiction et modification d’essais
6. Surveillance des essais (vigilance)
7. Inspection des essais
8. Rôle au niveau européen

Un rôle complémentaire à celui du CPP (Comité de Protection des Personnes)

L'AFSSAPS

Qualité et sécurité des médicaments, conditions d’utilisation Sécurité des personnes dans l’essai, modalités de suivi

CPP (Comité de Protection des Personnes)

Protection des personnes

1. Information / consentement
2. Modalités de recrutement
3. Période d’exclusion / indemnisation

Recherche Pertinence (méthodologie) Moyens Adéquation objectifs / moyens - qualité des investigateurs – lieux

Introduction aux biais méthodologiques

Un essai clinique doit obéir à certains critères afin qu'il soit considéré comme concluant. En quelques mots et pour mieux introduire la notion du biais, selon l'université de Lyon 1 – faculté de la médecine, un essai doit être:

1. Prospectif : les données sont recueillies spécialement pour répondre à la question posée dans l’essai.
2. Comparatif : l’effet du traitement est déterminé par rapport à un groupe contrôle qui prend en compte les facteurs de confusion.
3. Randomisé : la randomisation (allocation aléatoire des traitements) produit des groupes de patients initialement comparables en moyenne, soumis de la même manière aux facteurs de confusion et qui ne diffèreront que par le traitement qui leur sera appliqué dans l’essai. De ce fait une différence observée à la fin proviendra du traitement étudié.
4. En double aveugle : afin d’assurer que les groupes comparés sont suivis de la même façon et qu’ils ne différeront durant le suivi que par les traitements appliqués.
5. Sans donnée manquante et analysé en intention de traiter : le devenir de chaque patient inclus dans l’essai est pris en considération dans l’analyse et les patients ne doivent pas être changés de groupe.

La conclusion de l'essai se fait ensuite en fonction des résultats statistiquement significatifs sur un critère de jugement principal : un critère clinique pertinent. Un tel essai doit donc être correctement conçu (sans biais potentiel) et correctement réalisé (sans biais apparent). Deux points méritent d'être approfondis :

1. Qu'est ce qu'un biais scientifiquement ?
C'est un facteur conduisant à un résultat non conforme à la réalité. (exemple : différence systématique entre les deux groupes).
2. La détection d'un biais (dans sa définition scientifique) est difficile, voire impossible (d'où le mot « apparent »). Ainsi, on ne peut pas dire qu'un résultat est biaisé ou pas, cependant on peut dire s'il est à l'abri des biais. D'où un abus de langage : un résultat n'est pas biaisé scientifiquement dès que la méthodologie a été suivie et que les moyens pour lutter contre les biais ont été utilisées dans les règles de l'art.

Les essais cliniques en 10 questions.

Qu'est ce qu'un essai clinique?

Un essai clinique est une étude menée sur l'homme pour démontrer l'efficacité et la sécurité d'un nouveau traitement ou d'une nouvelle technique et en identifier les facteurs indésirables.

Qui organise les essais cliniques ?

Il s'agit du promoteur. C'est celui qui propose l’essai, prend les assurances, et se tourne vers les investigateurs de son choix. Il se charge de l’organisation matérielle et de la coordination des essais : tous les frais occasionnés sont à sa charge. Ce sont des industriels à 90%, les 10% restant étant des personnes morales, fédérations, états surtout engagés dans les essais de techniques nouvelles.

Pourquoi est-on amené à faire des essais cliniques ?

Les essais cliniques sont obligatoires dans la procédure autorisant la mise sur le marché d'un médicament. Ils permettent de déterminer les populations pour lesquelles le médicament est le plus efficace et les conditions optimales de son bon usage. A l'issue d'une recherche pré-clinique et d'une expérimentation sur l'animal, le promoteur de l'essai dépose auprès de l'AFSSAPS (Agence de Sécurité sanitaire des Produits de Santé) un protocole très précis décrivant la nécessité de l'essai et la façon dont il doit être mené. L'essai ne commence qu'après validation du protocole par l'AFSSAPS et par un comité d'éthique indépendant (Comité de Protection des Personnes CPP).

Comment se déroulent les essais cliniques ?

Menées par des médecins et des équipes hospitalières, un essai clinique se déroule en 4 phases successives. L'étude est menée sur un nombre adapté de volontaires. Elle vise à évaluer la diffusion du produit dans l'organisme, à en apprécier son efficacité et à en identifier ses effets indésirables.

1. Phase 1 (phase de tolérance) : Cette phase est menée sur un nombre limité de patients. Elle doit conduire par augmentation successive des doses à déterminer chez l’homme la dose limite de toxicité et la dose maximale tolérée, à savoir sans effets secondaires.
2. Phase 2 : Cette phase de courte durée a pour objectif de tester l'efficacité du produit et de déterminer la dose optimale (posologie).
3. Phase 3 : Menée sur un large panel de patients, elle vise à confirmer l'efficacité du produit par comparaison au traitement de référence (quand il existe) ou à un placebo.
4. Phase 4 : Enfin, on entre dans la phase de pharmacovigilance qui débute à la commercialisation du nouveau traitement et n’est a priori jamais close. On observe et signale aux autorités compétentes les effets secondaires à long terme.

Où se déroulent les essais cliniques ?

Les essais cliniques se déroulent dans des centres d'investigation clinique implantés au sein d'établissements hospitaliers (CIC) ou dans des centres privés d'investigation. Les lieux où sont réalisées les études préliminaires doivent être autorisés et sont régulièrement inspectés.

Comment les essais sont-ils encadrés ?

Les essais cliniques font l'objet d'un fort encadrement juridique. Ils sont notamment régis par la déclaration de Nuremberg, le code d'Helsinki et une Directive Européenne transposée dans la loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique. Cette dernière renforce encore les mesures de protection des personnes se prêtant à des recherches bio-médicales.

Qui participe à des essais cliniques ?

Au nom de l'objectivité de la recherche, les essais cliniques sont «randomisés», c’est-à-dire que les patients sont tirés au sort, en fonction du traitement à tester. Il peut alors s'agir de volontaires sains ou de malades partout dans le monde.

Pourquoi participer à des essais cliniques ?

L'intérêt pour un patient de participer à des essais cliniques est d'augmenter la qualité de vie de la société, de participer au bien-être collectif, et d'accéder à un nouveau produit potentiellement actif gratuitement. Le processus menant un nouveau médicament du stade expérimental à la commercialisation est de l'ordre de 10 à 12 ans. La participation à un essai clinique d'un patient est une façon de faire avancer la recherche. 600 000 à 800 000 patients sont inclus chaque année dans un processus d'essais cliniques en France.

Quels sont les risques inhérents?

Les essais cliniques ne sont conduits que lorsque le maximum de précautions est réuni pour la sécurité du patient. Les essais chez l'enfant sont ainsi extrêmement rares et menés uniquement s'il n'y a pas d'autres alternatives. Cependant, le risque zéro n'existe pas et c'est pourquoi on inclut dans les essais le moins de personnes possibles. Et, ultime garde-fou , un patient peut décider d'arrêter sa participation à l'essai à tout moment.

Comment les patients sont-ils informés ?

Les patients sont informés par leur médecin du déroulement des essais. La loi oblige l'investigateur de l'essai à une information loyale et complète tant des risques encourus que des bénéfices à gagner. Le patient doit alors signer un consentement libre et éclairé assurant qu'il a bien été informé des modalités de l'étude, notamment de son déroulement, de ses risques et de ses contraintes.

Entretien avec Jacques Rolland, patient et volontaire

1. Tout d’abord, pouvez-vous résumer l’historique de votre maladie ?

Il y a 25 ans des douleurs sont apparues dans le dos, hanches, vertèbres, sacro, bassin … Le soir cela devenait intenable. Beaucoup de médecins me faisaient comprendre que je « m’écoutais »beaucoup trop !!! Un jour, je suis allé voir un acupuncteur (pour la douleur), en m’écoutant il m’a fait faire une scintigraphie et une analyse de sang. Les résultats étaient clair, spondylarthrite ankylosante, C’est donc lui qui un jour a donné un nom à ma maladie.

2. Quand avec-vous commencé à prendre un nouveau traitement, « Enbrel » je crois ? Et dans quels buts thérapeutiques ?

Après plusieurs années avec de simples anti inflammatoires, il m’a été proposé Enbrel pour me donner plus de confort dans ma vie en me retirant les douleurs, c’était en 2003.

3. Quel est le laboratoire qui commercialise ce médicament et depuis quand ? Quel était le prix de ce médicament ?

Le début de commercialisation a été en 2000 je pense, et le prix était de 1.140 euros PAR MOIS …

4. Aviez vous entendu parler de ce médicament dans le cadre de votre pathologie avant de le prendre ?

Je n’ai jamais entendu parlé de ce produit avant de l’avoir.

5. Qui vous a prescrit ce médicament ? Comment le médicament vous a-t-il été présenté (ex : révolutionnaire, efficace, …) ? Vous a-t-il mis en garde contre d’éventuels effets secondaires (excepté celui dont vous êtes victime bien sûr) ?

Ce médicament m’a été prescrit par un rhumatologue du CHU de Caen, ce dernier m’a dit que cela allais changer ma vie !!!! En AUCUN CAS j’ai été mis au courant des effets secondaires, aucune lecture d’une liste d’effets secondaires etc.

6. Avez-vous essayé d’en savoir davantage sur ce médicament au début de votre traitement ? Si oui par quels biais ( internet,….) et quelles sont les informations que vous avez extrait de vos recherches ?

Je n’ai pas essayé de connaître quoique ce soit sur ce produit, j’avais une totale confiance envers le médecin, puisque rien ne m’avais été dis .

7. Avez-vous été suivi de manière plus rigoureuse, ou du moins de manière différente, à partir du moment ou vous avez pris ce médicament ?

Avant de prendre ce traitement j’ai du faire une radio des poumons et le test de tuberticuline, ensuite j’ai du faire deux analyses sanguines sur trois ans, analyses dont je n’ai jamais eu les résultats. J’avais alerté du fait que je trouvais mon sang plus « foncé » mais je n’ai pas été écouté .

8. Une fois que votre thrombose s’est déclarée, Enbrel a-t-il été immédiatement incriminé ? Y’a-t-il des preuves scientifiques que ce médicament est bien à l’origine de votre thrombose ? Le cas contraire, comment avez-vous su qu’il s’agissait du médicament ?

Dans un premier temps j’avais une intuition que c‘était Enbrel, car se piquer deux fois par semaine dans le ventre n’est pas un traitement anodin …. L’équipe médicale m’a dit qu’Enbrel n’y était pour rien, j’ai même eu des menaces pour me dire qu’il fallait que je fasse attention à ce que je disais sur Enbrel … sinon j’allais avoir des problèmes … Je suis donc resté une semaine hospitalisé et c’est pendant mon hospitalisation qu’un médecin un soir m’a demandé si j’étais au courant qu’Enbrel était en phase d’essai …. J’ai laissé passer la semaine et de retour chez moi avec la complicité de certain médecin (en 25 ans de douleur des médecins sont maintenant amis) j’ai pu constater que la thrombose faisait bien partie des effets indésirables SUR LE VIDAL, car sur la notice du traitement dans la boite cet effet n’est pas spécifié . J’avais besoin de cette reconnaissance car je n’avais pas de complémentaire j’ai du payer plus de 1.000 euros de « ma poche » et je voulais un certificat pour avoir le 100% du à ma maladie.

9. Lors de vos recherches sur ce médicament après ce malheureux incident, comment avez-vous réagi ? Avez-vous intenté une action en Justice ? Si Oui ,contre qui : le laboratoire ? L’hopital ? Le prescripteur du médicament ?

J’ai réagis comme une personne TROMPÉE, une colère qui depuis d’ailleurs ne baisse pas. J’ai pris contact avec le CRCI, qui a été déplorable, il m’a été demandé de démontrer que je n’avais pas signé de protocole d’accord !!!!!!!!!! Au bout d’un moment j’ai demandé à ce que mon dossier soit retiré de l’avocate qui s’occupait de ce dernier et en aucun cas un autre avocat m’a été proposé … De plus le CRCI disait de moi que « je ne collaborais pas » !!!!! J’étais victime … je ne vois pas en quoi cela m’avançait de ne pas tout dire et fournir des pièces justificatives !!! J’ai mis un terme avec le CRCI pour prendre un Avocat (Parisien) . Ce dernier au début était particulièrement motivé, et puis après 1.000 euros d’honoraires, m’a dit un jour que le laboratoire était très riche et que moi ce n’était pas le cas … j’avais donc de grandes chances de ne pas arriver aux termes de ma plainte . Ma plainte était adressée au laboratoire ( wyeth ).

10. Quelle a été alors la position de la Justice française ? Pensez vous qu’il existe un vide juridique en France concernant les essais cliniques ? Si oui de quel nature ?

La position de la Justice est déplorable, j’ai écris au ministère de la santé plusieurs fois, à l’Elysée plusieurs fois … aucune réponse … du coté du ministère de la santé . Il existe la loi Huriet en Phase 4, cette dernière phase est bafouée. Quand j’ai eu Enbrel, je n’ai signé aucun protocole alors que (depuis) j’ai découvert que dans d’autres régions à la même époque des protocoles d’accord étaient signés OU un entretien avec témoins de part et d’autres étaient fait . Une personne qui n’a pas de moyens financiers ne pourra pas se défendre en France par le biais de la Justice. Et nous sommes des milliers ainsi , ce qui donne du confort aux erreurs …….

11. De même, quelle a été la position du laboratoire?

Le laboratoire m’a répondu au tout début par courrier me disant que j’étais victime d’un aléas thérapeutique … depuis je n’ai aucune nouvelle de cet organisme alors qu’il sait très bien les procédures que je fais. Son comportement est déplorable … avoir la prétention de soigner l’être humain et ne pas prendre de responsabilité quand il y a un problème aussi important que celui que j’ai connu.

12. Le traité d’helsinki est-il alors effectif et efficace ?

Absolument pas effectif et donc inefficace !!!

13. Êtes vous aujourd’hui dédommagé pour cet incident ?

Je n’ai pas touché le moindre euro en indemnité par contre j’ai dépensé beaucoup d’argent en courrier avec AR, et en avocat. Et en dehors de l’aspect financier des menaces .

14. Avez-vous essayé de contacter la presse, si oui quelle a été sa réponse ?

J’ai eu un article de presse dans Ouest -France de ma région, pour le reste (dans ma région) un autre journal m’avais promis un article mais n’a rien fait et je n’ai jamais eu de réponse à mes mails. J’ai envoyé des mails avec le lien de mon blog à des rédactions Parisiennes, j’ai eu aucune réponse ….

15. Vous avez contacté des associations, lesquelles ? Comment vous ont-elles reçu ? Êtes-vous toujours en contact avec certaines d’entres elles ?

J’ai contacté l’AFS, qui n’a jamais eu la moindre réaction à mon problème… mais après enquête cette association était à l’époque financée en grande partie par WYETH (fabricant d’Enbrel, sans commentaire) Actuellement je suis membre d’AAA.VAM.

16. Y a-t-il eu suite à votre accident des publications particulières quand aux effets secondaires du médicament ? Y a-t-il d’autres publications sur Enbrel ?

Rien n’a été fait alors que le laboratoire Wyeth est parfaitement au courant du problème que j’ai eu. Je suis en contact par internet avec des personnes qui sont sous Enbrel actuellement et visiblement sur la notice la thrombose n’est toujours pas stipulé et parfaitement reconnu sur le vidal . Par contre il y a beaucoup de « class action » sur Enbrel aux USA …..

17. d’autres personnes avez-t-elles eu le même problème avant, y en a-t-il depuis ?

La thrombose que j’ai fais aurait pu m’être fatale, personne ne sait pourquoi le caillot flottant est resté dans le pli du genou… J’aurai pu mourir d’une embolie pulmonaire en deux minutes. il y a peut être eu des personnes qui ont eu une thrombose sous Enbrel mais… qui ne sont plus là pour en parler, et comme il n’y a pas d’enquêtes après…

18. En quel phase de test était le médicament ? A quoi cela correspond-t-il vulgairement ?

Visiblement d’après certain médecin et un fichier dont j’ai pu avoir accès, Enbrel était en phase 4 loi huriet .

19. Y a-t-il des sites qui recensent les médicaments en phase de tests ? Sont-ils accessibles publiquement ?

À l’époque, il y avait sur le site de l’Afssaps, un site ou c’était possible de vérifier, mais depuis quelque temps ce site n’existe plus dans la clarté qu’il avait à l’époque. Les meilleurs sites ne sont pas Français et ne sont pas en Français, je considère que l’information n’est pas accessible pour tous (langue)

20. Le médicament est-il toujours en phase de tests, si non est-il commercialisé ?

Il est toujours donné par le milieu hospitalier, un simple généraliste ne peut toujours pas donner ce produit. Alors qu’il était fait et défini pour la polyarthrite, il va être essayé pour d’autres maladies.

21. Si vous aviez connu les risques encourus, auriez vous signé le protocole et pris le médicament ? Votre situation en serait-elle changée aujourd’hui ? Pensez vous que le protocole se suffit à lui-même lorsqu’il est mis en place ?

JE N’AI PAS signé de protocole alors qu‘a la même époque d‘autres personnes en ont signées sur d‘autres CHU. L’ordonnance blanche (produits d’exceptions) m’a été donnée en cinq minutes …. Si j’avais su la gravité de ce produit je ne l’aurai pas pris, j’ai maintenant une séquelle importante dans ma jambe A VIE, je dois porter un bas de contention (fait sur mesure) Pour ma part je ne vois pas OU il peut y avoir un protocole ! Et si il existe quelque part, toujours faut-il qu’il soit mis en application… cela n’a pas été mon cas… je n’ai pas eu l’ombre d’un avertissement

22. Malgré l’effet secondaire considérable qu’a eu ce traitement, pensez vous qu’il soit efficace pour soigner la pathologie dont vous êtes atteint ?

Quand je vois le résultat sur moi, vous imaginez mon point de vue… d’autre part je suis en contact avec des personnes sous Enbrel actuellement, et je ne peux que constater qu’il souffre autant que moi, alors que eux… Prennent beaucoup de risques avec ce produit. J’en connais qui ont des leucémies…

23. Combien de personnes ont participé aux essais thérapeutiques sur ce médicament

Je suis désolé, je ne sais pas du tout, et je doute que le labo vous le dise.

24. Enfin, aviez vous une opinion sur les essais thérapeutiques avant ? Ne sont-ils pas utiles puisqu’aujourd’hui ils sont malheureusement incontournables . Ne devrait-on pas davantage souligner les échecs ?

Pour moi un essai est fait d’une manière volontaire, c‘est-ce que j‘avais comme état d‘esprit à l‘époque… Concernant « Souligner les échecs »... Je ne crois pas que les labos le feront un jour, car c’est plus une recherche de Chiffre d’affaire qui est fait au détriment de l’être humain. Il m’a été dit « que le risque pris par les patients est inférieur aux biens faits que le traitement donne » Les affaires concernant les laboratoires sont étouffées… affaires d’argent Un jour un médecin m’a dit qu’il pouvait partir deux mois par an en vacances tous frais payés (par les labos) J’ai été trompé du début jusqu’à la fin, et comme toutes personnes trompées (comme dans bien des domaines) je demande des indemnités afin de reprendre une vie normale Car depuis, avec les frais que cela a demandés, je ne suis plus l’artisan que j’étais à l’époque…

Avec Jacques Rolland, le 19 janvier 2009