Les études d'observation

I Les différentes études,les résultats obtenus et les conclusions tirées

1) Les études inter-populations

Stewart Truswell de l'Université de Sidney a comparé une population africaine vivant de cueillette et de chasse et une population urbaine typique londonienne. Presque sans exception et quel que soit l'äge des individus, les populations non industrialisées des cinq continents ne connaissent pas l'hypertension. Cela suggère fortement que ce sont des facteurs environnementaux liés à l'industrialisation qui sont responsables de l'augmentation de la pression artérielle avec l'âge.

Les études de migration de populations vont aussi dans ce sens. Neil Poulter ( Ecole de Médecine University College de Londres), par exemple, a suivi les 2500 membres de la tribu Luo sur les bords du lac Victoria au Kenya. Aucune hypertension n'y a jamais été détectée. En revanche, pendant les deux ans de son étude, ce chercheur a observé une élévation progressive de la pression artérielle diastolique parmi les 310 membres de cette tribu qui ont migré vers la capitale Nairobi.

Une étude particulièrement révélatrice de Lot Page, du Centre médical des vétérans à Manchester, décrit six populations des îles Solomon ayant un mode de vie de type rural et peu ou pas de contact avec la société industrielle. Une seule se caractérise par une alimentation riche en sodium, de l'ordre de 4,5 g par jour, car elle prépare sa nourriture avec de l'eau saumâtre d'origine marine. C'est aussi la seule population dans laquelle l'incidence de l'hypertension n'est pas négligeable.

Un autre exemple vient de certaines populations rurales du Nord du Japon. En raison, là encore, d'habitudes alimentaires trés particulières, elles consommaient de 8 à 18 g de sodium par jour. Et comme l'a montré Naosuke Sasaki de l'Ecole de Medecine de Hirosaki, l'incidence de l'hypertension y était supérieure de 60% à celle observée en France ou aux Etats-Unis. De même, les décès par infractus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux y battaient des records.

Ces résultats ont amené les chercheurs à postuler intuitivement un argument darwinien en faveur de la réduction sodée: les humains évoluaient dans un environnement pauvre en sel, dans lequel ont survécu ceux qui étaient les mieux adaptés à la rétention de sel. Cette caractéristique aurait été préservée alors que nous vivons à présent dans un environnement où les apports sodés sont importants. Dans cette logique, les apports appropriés en sel seraient ceux des sociétés primitives- quelques grammes par jour - tandis que touts les sociétés industrialisées qui en consomment davantage payent cet excès sous forme d'accidents cardio-vasculaires et cérébraux.

Toutes ces études semblent aller dans le sens d'une relation causale entre le sel et l'hypertension.

2) Les études inta-population

Les études intra-population comparent les apports sodés et la pression artérielle dans un groupe de population- les hommes de Chicago par exemple- et invariablement ne montraient aucune relation entre consommation de sel et pression artérielle. Parmi ces études inta-population négatives, on peut trouver une étude sur plus de 20000 Américains, conduite par le Centre National de Santé dans les années 80.

En 1984, l'épidémiologiste Tunstall-Pedoe et ses collègues du Ninewells Hospital de Dundee, en Ecosse. Les chercheurs ont utilisé des questionnaires, unexamen physique et des recueils urinaires des 24 heures pour établir les facteurs de risque de maladie cardiovasculaires chez 7300 écossais de sexe masculin. Cette étude était bien plus vaste que toutes celles déjà faites. Le BMJ publia ces résultats en 1988: le sodium n'avait aucun effet.

II Les arguments d'opposition

1) Remise en cause des résultats des études interpopulations.

Les études d'observation sont certainement les moins correctes d'un point de vue scientifique, et les épidémiologistes leur accordent aujourd'hui peu de crédit. Le défaut potentiel des études d'observation est toujours l'existence de variables autres que celle testée, qui peuvent différer entre les 2 populations et expliquer l'effet mesuré.Les populations qui consomment peu de sel par exemple consomment aussi moins de calories et mangent davantage de fruits et légumes et de produits laitiers; elles sont aussi plus actives, les gens sont plus minces, consomment moins d'alcool... et sont enfin moins industrialisés. Chacune de ces différences ou une certaine combinatoire de ces différences pourrait être à responsable d'une pression artérielle faible. Les indigènes ont aussi tendances à mourir plus jeunes de maladies infectieuses ou traumatiques, note Epstein, alors que dans les sociétés industrialisées on vit suffisamment longtemps pour mourir d'une affectation cardiovasculaire.

2) Remise en cause des résultats des études intrapopulation

- difficultés des mesures

Il est trés difficile de savoir dans les études intrapopulation comment mesurer précisément la pression artérielle moyenne - qui varie de façon importante d'un jour à l'autre - ou encore comment mesurer les apports sodés moyens qui varient tout au long de la vie. " il faut au moins 5 à 10 mesures de sodium dans l'urine, effectuées des jours différents pour mesurer les apports habituels " indique Daan Kromhout, épidémiologiste en nutrition à l'Institut National de la Santé publique et de l'Environnement aux Pays-Bas.

Pour les chercheurs acquis à la cause de la relation sel-pression artérielle, ces problèmes de mesure servent à expliquer pourquoi les étiudes intrapopulations seraient incapables de voir une association même si elle existait . Simplement, l'association sel-pression artérielle, même si elle était forte,pourrait être rendue inapparente par les erreurs de mesure. De plus, toute étude suffisamment vaste pour avoir une puissance statistique permettant de dépasser le risque d'erreur aurait un coût prohibitif.

- impossibilité pour une telle étude de prouver un lien entre 2 facteurs

Au début des années 80, Geoffrey Rose,épidémologiste à la London School of Tropical Medecine and Hygiène avançait une autre hypothèse pour expliquer pourquoi les études intrapopulation pourraient ne pas détecter les bénéfices de la réduction sodée. Rose spéculait que si l'ensemble de la population du monde consommait trop de sel aucune étude épidémiologique ne pourrait jamais trouver le lien entre sel et hypertension quel que soit sa force. Imaginez ecrivait-il, que chacun fume un paquet de cigarettes par jour; toute étude intrapopulation nous amènerait à conclure que le cancer du poumon est une maladie génétique... car si chacun est exposé à l'argent causal, alors la distribution des cas est entièrement déterminée par une susceptibilité individuelle." Ainsi, comme pour le sel et la pression artérielle, " les indices devraient provenir des différences entre populations ou de modifications au sein d'une population au cours du temps". Selon cette même logique, la réduction modérée des apports sodés alimentaires n'aurait que peu d'effets à l'échelon individuel- tout comme passer de 20 à 19 cigarettes par jour- mais aurait un impact majeur sur la mortalité à l'échelle d'une population entière.

 

III Le cas spécial de la controverse au sujet de l'étude Intersalt

1) L'étude Intersalt

L'étude Intersalt sous la direction de Stamler et Elliott a comparé plus de 10000 hommes et femmes appartenant à 52 populations réparties dans 32 pays.

Intersalt devait devenir l’étude la plus influente et la plus controversée dans le débat sur le sel. Intersalt était spécifiquement dessinée pour résoudre les contradictions entre les études écologiques et les études intrapopulation. Elle devait comparer pression artérielle et consommation sodée (mesurée par recueil urinaire des 24 heures) dans 52 communautés à travers le monde, allant des apports sodés les plus modestes aux plus élevés ; 200 individus étaient randomisés dans chaque communauté : 50% d’hommes, 50% de femmes, et 50 personnes pour chaque décennie entre 20 et 60 ans. Au total, Intersalt devait être « 52 petites études intrapopulation identiques combinées au sein d’une vaste et unique étude écologique ».

Après plusieurs années de travail pour environ 150 chercheurs, les résultats furent publiés en 1988 dans le BMJ… à quelques pages des résultats de l’étude SHHS. Intersalt avait échoué à confirmer l’hypothèse d’une relation linéaire entre apports sodés et pression artérielle. Sur les 52 populations, 4 étaient -comme les Yanomamo- des communautés primitives, ayant une pression artérielle basse et des apports sodés inférieurs à 3,5 g par jour ; elles étaient aussi différentes pour pratiquement toutes les autres variables des 48 communautés provenant de pays industrialisés, qui avait une pression artérielle plus élevée. Les 48 populations industrialisés n’admettaient pas de relation entre apports sodés et pression artérielle. Les populations ayant les apports sodés les plus forts, par exemple celle de Tianjin en Chine (14 g par jour) avaient une pression artérielle moyenne de 119/70 mmHg, tandis que celles qui avaient les apports sodés les plus bas (une population Afro américaine de Chicago, avec 6 g/j) avaient une pression artérielle moyenne de 119/76 mmHg. Seul le poids corporels et la consommation d’alcool étaient corrélés à la pression artérielle dans cette comparaison.

Les chercheurs de l’étude Intersalt dérivèrent tout de même deux corrélations positives entre sel et pression artérielle.

Mais les observations ont fait l'objet d'interprétations discordantes.

2) La controverse

John Swales écrivit dans l’éditorial du BMJ accompagnant l’article que les bénéfices potentiels, s’ils existaient, était si minces « qu’il n’y avait pas de quoi amener les nutritionnistes sur les barricades (à l’exception peut-être de ceux qui y étaient déjà). » Aujourd’hui, la majorité des chercheurs interviewés par Science, dont des membres d’Intersalt comme Daan Kromhout et Lennart Hansson, interprètent cette étude comme négative : « elle n’a pas montré que la pression artérielle monte si vous mangez beaucoup de sel. »

Stamler et d’autres leaders de l’étude Intersalt étaient en profond désaccord avec cette interprétation. Lorsque les résultats furent publiés, Stamler les décrivait comme « abondants, riches, et une confirmation précise » de la relation sodium-pression artérielle, permettant de recommander une « réduction des apports sodés à 6 g pour tout le monde ». Selon ce point de vue, la découverte d’intérêt était la corrélation entre la consommation de sel et l’augmentation de pression artérielle avec l’âge.

Hugo Kestelhoot, de l’étude Intersalt, épidémiologiste à l’Université catholique de Louvain en Belgique, pense qu’il s’agissait là « des résultats les plus intéressants » et « confirmatoires ». Les officiels du NHBPEP et du NHLBI étaient en phase avec cette interprétation. En 1993, le rapport du NHBPEP sur la prévention primaire de l’hypertension citait l’étude Intersalt comme confirmant la « forte relation positive » entre consommation sodée et pression artérielle rapportée par Dahl en 1972, ce que précisément elle ne faisait pas… Cutler, du NHLBI, décrit encore ces résultats comme « extrêmement positifs ».

Les critiques notaient cependant que cette association entre apports sodés et augmentation de la pression artérielle avec l’âge, si parlante pour Stamler et ses collègues, ne faisait pas partie des hypothèses de départ de l’étude Intersalt, notamment lors de la description méthodologique publiée alors que l’étude débutait. Ce type d’analyse post hoc donne habituellement des résultats péjorativement qualifiés de « résultats de repêchage ». En pareille situation, les chercheurs ne testent plus l’hypothèse, ainsi que la méthodologie scientifique le prévoyait, mais trouvent les hypothèses en adéquation avec les résultats obtenus. Cela ne veut pas dire que les hypothèses sont fausses mais indique simplement qu’elles n’ont pas été correctement testées.

Comme l’étude Intersalt n’était pas dessinée pour tester un lien entre sel et augmentation de la pression artérielle avec l’âge, explique Bill Harlan du NIH, l’association démontrée pourrait aussi bien être interprétée comme une interférence : « si vous la considérez comme une hypothèse spécifique, vous devez mettre en place une étude différente », en incorporant par exemple un éventail d’âge plus large et un échantillon de chaque population plus vaste. David Freedman, statisticien à Berkeley, dit les choses de façon plus abrupte : pour lui la conclusion quant au sel et à l’augmentation de la pression artérielle avec l’âge ressemble à « quelque chose qu’ils ont rafistolé quant les analyses initiales n’allaient pas dans le bon sens ».

Les organisateurs de l’étude Intersalt reconnaissent que tester l’hypothèse d’une association entre sel et augmentation de la pression artérielle avec l’âge n’avait pas été proposé, mais envisagé « On ne l’a pas écrit par omission. Bêtement, » indique Paul Eliott, épidémiologiste au London College School of Medicine. Pour Alan Dyer de l’Université Northwestern et biostatisticien d’Intersalt, « Ca fait partie de ces choses qui n’ont pas été écrites ». Stamler ajoute que la proposition avait été enregistrée lors d’une réunion et lors d’une publication précoce, et que les accusations de « résultats de repêchage », totalement fausses, devraient être rétractées.

Loin de clore le débat sur le sel, Intersalt a donc fourni des résultats ambigus et des interprétations contradictoires. Mais il ne s’agissait là que du premier round.

En 1993, après que le NHBPEP eut cité Intersalt pour recommander une réduction universelle des apports sodés, le Salt Institute, organisation des producteurs de sel basée à Washington, entreprit d’obtenir les données brutes de l’étude Intersalt. Le directeur de l’institut, Richard Hanneman, indiqua qu’il voulait examiner l’association entre apports sodés et augmentation de la pression artérielle avec l’âge. Lui-même, ainsi que les consultants – payés 3.000 dollars par an - du Salt Institute (McCarron, Suzanne Oparil, cardiologue à l’Université d’Alabama; Alexander Logan, épidémiologiste à l’Université de Toronto, et le nutritionniste Judith Stern) furent étonnés par des données à priori contradictoires. Si les apports de sel les plus élevés étaient associés à une plus forte augmentation de la pression artérielle avec l’âge, pensaient-ils, alors les centres où les apports sodés étaient élevés devaient avoir des pressions artérielles moyennes plus élevées aussi, ce qui n’était pas le cas. La seule façon pour les centres où les apports sodés étaient élevés d’avoir une pression artérielle moyenne comparable aux autres, comme le reportait l’étude Intersalt, était d’avoir une pression artérielle relativement basse chez les jeunes. Ces résultats - la pression artérielle des sujets âgés de 20 à 29 ans -, qui auraient permis de vérifier indépendamment les hypothèses avancées, n’ont pourtant pas été publiés par Intersalt.

Hanneman n’a pu avoir accès aux données brutes d’Intersalt, mais a obtenu suffisamment d’informations pour publier un article en mai 1996, dans un numéro du BMJ consacré à cette étude. Hanneman souhaitait avoir la confirmation que dans les centres Intersalt avec apports sodés élevés, les patients les plus jeunes avaient des pressions artérielles systoliques plus basses. Les éditoriaux accompagnant cet article, tous écrits par des partisans de la réduction sodée, rejetaient durement cette analyse. Malcolm Law par exemple, décrivait l’idée de Hanneman comme « une hypothèse bizarre » et un exemple de «  la force avec laquelle la groupe commercial entend protéger son marché lorsqu’on présente des preuves qui nuisent à ses intérêts. » Cependant aucun des commentateurs n’envisageait de répondre aux contradictions apparentes d’Intersalt. D’autres chercheurs ayant lu ces articles - le collaborateur d’Intersalt Friedrich Luft, néphrologue à l’Université Humbolt de Berlin, et Freedman, à la demande de Science- notaient des faiblesses dans la réanalyse de Hanneman, mais s’accordaient sur le fait que les résultats d’Intersalt semblaient inexplicables.

 Ce point de désaccord devait toutefois passer au second plan, du fait de la controverse brûlante alimentée par un autre article dans la même revue : la réanalyse par le groupe Intersalt de ses propos résultat. Sous le titre de « Intersalt revisité », Stamler et coll. soulevaient un problème potentiel lors de la publication initiale : ils auraient en effet pu sous-estimer l’existence réelle d’une association entre sel et pression artérielle.

Leur réanalyse impliquait un champ très controversé de l’épidémiologie, connu sous le nom de biais de régression par dilution. Le problème est que si une association entre deux variables - telles que le sel et la pression artérielle - est vraie, toute erreur dans la mesure de l’une ou l’autre des variables modifiera la cause apparente, et les effets. Dans ce cas, les recueils urinaires des 24 heures et une simple mesure de pression artérielle n’étant pas forcément le reflet de moyennes sur le long terme, l’analyse Intersalt aurait pu sous-estimer la véritable force de l’effet du sel sur la pression artérielle. « Si [l’association] est réelle, » dit Elliot, « elle est biaisée vers la non significativité, et vous devrez accepter que la réalité est certainement plus importante que ce qui est mesuré. » Des techniques statistiques peuvent être utilisées pour corriger cette erreur et ramener l’association de 2 variables à sa puissance réelle. L’inconvénient, bien entendu, est que de telles corrections peuvent aussi majorer une association fausse.

Stamler et collaborateurs, certains de la réalité de l’association sel - pression artérielle, réajustaient donc leurs estimations de 1988 en fonction de l’existence d’un biais de dilution par régression. Avec quelques corrections supplémentaires, le bénéfice apparent de la réduction sodée semblant incertain en 1988 devenait « fort est positif » en 1996. Réduire la consommation de sel à 6 g/j, concluaient-ils à présent, permettrait de réduire la pression artérielle de 4,3/1,8 mmHg, soit un bénéfice 3 fois plus important que ce qui avait été évalué initialement. « A présent les résultats sont clairs » écrivait Law. « toutes les analyses Intersalt confirment que le sel est un déterminant important de la pression artérielle. »

Mais les résultats n’étaient pas clairs. Les éditeurs du BMJ avaient initialement sollicité un commentaire pour accompagner la ré-analyse Intersalt à deux épidémiologistes (George Harvey Smith de l’Université de Bristol et Andrew Phillips du Royal Fee Hospital de Londres) ; leurs critiques à l’égard de la ré-analyse Intersalt fut si sévère que les éditeurs se sentirent obligés de révéler leur contenu aux auteurs d’Intersalt avant la publication. Selon l’éditeur du BMJ Richard Smith, Stamler et coll. s’opposèrent avec une telle véhémence à ces commentaires que le BMJ accepta de les publier de façon dissociée de l’article, six semaines plus tard.

Comme Davey Smith l’expliquait à Science, ces commentaires avaient identifié de nombreux problèmes dans l’article « Intersalt revisité », allant des « erreurs mathématiques basiques » aux fait de baser les corrections statistiques sur des assertions non prouvées par les données initiales. Par exemple, pour corriger le biais de régression par dilution, Stamler et coll. partaient du principe que les modifications des apports sodés et de la pression artérielle chez chaque individu étaient indépendantes les unes des autres sur des périodes séparées de plusieurs semaines. Mais si la pression artérielle et les apports sodés fluctuaient ensemble, alors, selon Davey Smith et Phillips, « la correction aboutirait à une exagération inappropriée ». Smith et Phillips citaient des études montrant que la pression artérielle et les apports sodés étaient associés à court terme et faisaient remarquer que « l’hypothèse à tester elle-même - apports sodés ... liés à la pression artérielle - pourrait prédire ces associations. »

Dans leur réponse, publiée dans le même numéro de la revue, Stamler et coll. justifiaient leur correction par « l’abondance de preuves - seule base  pour juger dans ce domaine - qui permet de conclure que cette association est causale. » et de citer le « groupe indépendant experts, nationaux et internationaux, » qui avait conclu que les apports sodés usuels étaient un facteur causal de l’hypertension artérielle, sans pour autant mentionner que ces groupes mêmes basaient leurs conclusions sur les résultats de l’étude Intersalt 1988. Stamler et coll. énuméraient aussi 7 raisons pour lesquelles les résultat originaux d’Intersalt étaient « probablement sous-estimés », mais omettaient de mentionner le risque de surestimation. « c’était embarrassant à lire, » reconnaît Jamie Robins (épidémiologiste à Harvard), en décrivant l’argumentaire d’Intersalt comme « complexe, bizarre, un véritable plaidoyer ».

Commentaires et réponses sous forme de lettres suivirent dans le numéro du mois d’août du BMJ. A présent Davey Smith et Phillips étaient rejoints dans leurs critiques d’ « Intersalt revisité » par une demi-douzaine d’autres chercheurs, dont Nick Day, chef du département du bureau statistique du British MRC à Oxford. « Dès que vous commencez à faire des corrections importantes à vos résultats initiaux, » explique Day, « les gens deviennent suspicieux. »

Day décrit le problème d’Intersalt revisité bien au-delà de la controverse du sel : Stamler et coll., comme de nombreux épidémiologistes, sont partis du principe qu’ils pouvaient corriger les incertitudes sous-jacentes à leur données avec des méthodes statistiques… »Cela ne marche pas… Il y aura toujours des incertitudes concernant ces corrections, et si elles mènent à une différence notable avec les résultats initiaux, l’ensemble paraîtra douteux. La correction statistique des incertitudes ne permet pas de transformer le plomb en or. »

Ces critiques sont réfutées par Stamler et la plupart des co-auteurs d’Intersalt revisité, mais pas tous. Michael Marmot, par exemple, épidémiologiste à l’Université de Londres et signataire d’Intersalt revisité, indiquait à Science, que rétrospectivement, cette réanalyse des résultats n’était pas enthousiasmante. « Quelqu’un qui verrait les choses de l’extérieur, » dit-il, « pourrait bien penser que les corrections étaient faites pour une seule raison, qui était d’augmenter l’importance de l’association. »

3) Schéma récapitulatif