Les causes de ce syndrome restent inconnues. De nombreuses hypothèses ont été émises, incriminant des facteurs psychologiques, infectieux, environnementaux, une réaction inappropriée au stress, des déséquilibres hormonaux… En fait, il s’agit probablement d’une origine multifactorielle, c’est-à-dire liée à plusieurs facteurs combinés qui déclencheraient la maladie chez certaines personnes plus fragiles que d’autres.
Le SFC apparaît souvent après une infection bactérienne ou virale, comme la grippe. Une fois la maladie guérie, la fatigue persiste. Les médecins pensent en particulier que les infections virales par le virus de l’herpès et le virus d’Epstein-Barr (responsable de la mononucléose infectieuse) joueraient un rôle dans l’apparition du SFC.
Le SFC pourrait également être dû à un dérèglement du système de défense de l’organisme. En effet, les malades atteints de SFC ont très souvent de diverses allergies, qui sont des réactions excessives du système immunitaire. Il est possible qu’une infection donne lieu à une réaction de l’organisme anormale, à l’origine de la fatigue persistante. Cette hypothèse semble aujourd’hui la plus solide.
Par ailleurs, chez les personnes atteintes, certaines hormones sont présentes en quantité légèrement inférieure à la normale. Il s’agit notamment de l’hormone de croissance et du cortisol, qui est aussi appelée « hormone du stress », car elle aide l’organisme à faire face aux périodes de contrainte physique ou psychologique (maladie, période d’examens…). Le SFC pourrait donc être dû à une réaction inappropriée de l’organisme au stress. On ne sait pas si cette anomalie hormonale est la cause du SFC ou seulement une de ses conséquences. Cependant, on observe, chez les personnes atteintes de SFC, une fréquence importante d’événements avec un fort retentissement émotionnel dans les trois mois précédant le début de la maladie.
Dans tous les cas, les mécanismes de la maladie ne sont pas clairement identifiés, et ainsi beaucoup de médecins ont longtemps nié son existence, la mettant systématiquement en relation avec un état dépressif. Ce flou entourant les causes de la maladie est bien à l’origine de toute la controverse : la bataille sur le statut de maladie du SFC, l’identification des symptômes, l’existence d’un traitement adéquat…